O Manchester United disputou em 2000 o primeiro Mundial Interclubes da FIFA, mas não conseguiu passar da fase de grupos. No entanto, a equipe venceu 16 de seus 20 jogos restantes na Premier League e conquistou o título com uma margem de 18 pontos sobre o Arsenal, vice-campeão, perdendo apenas três partidas durante toda a temporada. Na temporada seguinte, o Manchester United ganhou o título Premier League pela terceira vez consecutiva, com o título Sir Alex Ferguson se tornou o primeiro técnico a conseguir este feito. No final da temporada, Teddy Sheringham havia conquistado o prêmio de melhor jogador da temporada, além de fazer parte da seleção do campeonato inglês, antes de retornar ao Tottenham Hotspur, porém ele foi subsitituido pelo holandês Ruud van Nistelrooy, por um valor recorde de £19 milhões, recorde que rapidamente foi quebrado quando o United pagou £28 milhões pelo meio-campista, argentino, Juan Sebastián Verón.
A temporada 2001-2002 foi uma temporada sem títulos, o Manchester United foi eliminado da Liga dos Campeões pelo Bayer Leverkusen, na FA Cup foi eliminado pelo Middlesbrough e terminou em terceiro lugar na Premier League. A temporada foi marcada também pela decisão de Sir Alex Ferguson que continuou no United, depois de ter afirmado que iria se aposentar no final da temporada depois de 15 anos no clube. Na temporada 2002-2003, o clube quebrou o recorde nacional de transferência quando pagou £29 milhões para o Leeds United pelo zagueiro Rio Ferdinand. Ferdinand ajudou o Manchester United a conquistar outro título da Premier League em 2002-03, oitavo título do clube em 11 disputados. A conquista do título foi uma das mais notável porque a equipe chegou a ficar 8 pontos atrás do Arsenal, líder até março de 2003. Logo depois, David Beckham foi vendido para o Real Madrid por £ 25 milhões, após discussões com Ferguson.
Antes do início da temporada, Sir Alex Ferguson contratou Cristiano Ronaldo, jovem português, com 18 anos, que foi comprado ao Sporting por £ 12.240.000, além de Kléberson, que se tornou o primeiro brasileiro no United, vindo por sua destacada participação na conquista do pentacampeonato mundial em 2002 pela Seleção Brasileira e para ocupar a vaga de Verón (que foi para o Chelsea), porém ele não se destacou, assim como os primeiros estadunidense e camaronês no clube, respectivamente o goleiro Tim Howard e Éric Djemba-Djemba. Na temporada 2003-2004, o Manchester United venceu a FA Cup pela 11 ª vez em sua história, mas depois de Rio Ferdinand recebeu uma suspensão de oito meses por não participar de um teste antidoping, o clube terminou em terceiro lugar na Premier League.
Logo após o início da temporada 2004-05, o clube contratou Wayne Rooney, com 19 anos, pagando £ 25.600.000 ao Everton. No Final da FA Cup de 2004, o United derrotou o Millwall por 3-0. O clube chegou à final da FA Cup novamente na temporada seguinte, mas perderam o título para o Arsenal, após disputa de pênaltis, pela primeira vez a FA Cup Final foi decidida nos pênaltis. O Chelsea ficou com o título da Premier League, o Manchester United terminou em terceiro. O Leeds jogava a temporada na segunda divisão e, para o ódio de sua torcida, viram seu ídolo Alan Smith ir jogar nos Red Devils após declarações de que ficaria no Leeds mesmo com o rebaixamento e de que jamais jogaria no Manchester. Smith logo torna-se querido entre os torcedores do United.
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